近日，我院林世贤课题组在Accounts of Chemical Research (化学研究述评)杂志发表了题为“New Strategies for Probing the Biological Functions of Protein Post-translational Modifications in Mammalian Cells with Genetic Code Expansion”的综述论文。该论文概述了其课题组在开发新型遗传密码拓展技术并应用于探索蛋白质翻译后修饰生物学功能的研究领域取得的系列进展。我院博士后丁文龙（已出站）、赵红霞和陈宇霖是论文的共同第一作者，林世贤研究员是本文的通讯作者。Accounts of Chemical Research 侧重于评述通讯作者所领衔团队的系统性研究工作，是化学和生物化学领域最具权威的国际性综述期刊之一。

蛋白质翻译后修饰是人类基因组功能多样化的主要机制，几乎在所有细胞过程中都发挥着至关重要的作用，而翻译后修饰网络的失调也与多种疾病相关。然而，使用遗传突变的方法研究翻译后修饰的生物学功能往往极具挑战性，这一领域缺乏对翻译后修饰进行功能获得型研究（gain-of-function）的方法。同时，除了研究已知翻译后修饰的功能外，发现未知的蛋白质翻译后修饰也极具挑战性。

图1、新型遗传密码拓展技术研究蛋白质翻译后修饰生物学功能的示意图。

在这篇综述中，林世贤课题组概述了其利用遗传密码拓展技术研究蛋白质翻译后修饰生物学功能以及鉴定新型蛋白质翻译后修饰方面的最新进展。首先，作者设计构建了多种具有广谱正交活性的嵌合翻译系统，这些嵌合翻译系统可以在大肠杆菌和哺乳动物细胞中高效的遗传编码不同类型的非天然氨基酸。随后，在广谱正交翻译系统的基础上：(1) 作者开发了一种计算机辅助策略，设计和遗传编码了长度可调的脂化非天然氨基酸。这些脂化非天然氨基酸可以很好地模拟天然脂化修饰在细胞膜结合和白蛋白结合方面的生化特性，用于研究信号蛋白的生物功能和开发长效蛋白药物；（2）作者发现组蛋白甲基化与其对应读码蛋白之间的结合亲和力可以通过遗传编码富电子色氨酸衍生物的方式得到大幅提高。这些工程改造的、亲和力增强的读码蛋白可用于染色质甲基化修饰的富集、成像和微环境解析；(3) 作者报道了利用遗传编码的赖氨酸氨酰化非天然氨基酸作为化学探针，鉴定和验证了一种新型蛋白质翻译后修饰-氨基酰化赖氨酸泛素化修饰。这种方法通过提高翻译后修饰诱饵探针的丰度，为未知翻译后修饰的鉴定和功能研究提供了一种通用策略。

该研究受国家重点研发计划“合成生物学”项目，国家重大研究计划“生物大分子动态修饰与化学干预”项目等项目的资助。

      原文链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/acs.accounts.3c00460

     林世贤实验室聚焦于中心法则的翻译过程，整合交叉学科的研究手段，探索tRNA和蛋白质修饰的生物学功能和工程改造，并致力于开发新型生物医药，用于重大疾病和罕见遗传病的诊疗。欢迎感兴趣的博士后和研究生联系并申请加入。实验室链接：/25713/list.htm