2019年9月18日，我院佟超教授实验室在Science Advances发表题为“Large-scale RNAi screen identified Dhpr as a regulator of mitochondrial morphology and tissue homeostasis”的研究论文，揭示了线粒体形态维持的调控网络以及四氢喋啶还原酶Dhpr调节线粒体形态维持和组织稳态的分子机制。

       线粒体是细胞中的能量工厂和代谢中心。作为一个高度动态的细胞器，线粒体时刻保持着融合与分裂的动态平衡。过度的分裂和融合都会改变线粒体形态并影响其正常生理功能。因此，线粒体形态维持的关键基因的突变会导致严重的人类疾病。然而，人们对于线粒体形态维持的具体机制还知之甚少。为了寻找维持线粒体形态的关键基因，佟超实验室开展了大规模在体RNAi遗传筛选，共鉴定出578个基因缺失后会导致线粒体形态和分布异常。生物信息学分析结果显示，蛋白酶体，RNA剪接体，电子传递链等蛋白质复合体的重要亚基缺失会导致线粒体形态异常。除此以外，本研究还鉴定到了许多影响线粒体形态的新的调控因子，为人们解线粒体形态维持提供了丰富的信息。

       此外，本研究还发现编码二氢喋啶还原酶的基因Dhpr的缺失会导致线粒体膨大且嵴结构显著减少。Dhpr突变体果蝇表现出多巴胺神经元减少、寿命缩短、渐进性地肌肉组织结构损伤和爬行能力下降等表型。这些症状与帕金森疾病相关基因Pink1或parkin缺失所表现出的症状非常相似。通过进一步的探究，作者发现Dhpr缺失会导致线粒体促分裂因子Drp1的亚硝基化修饰减少。亚硝基化促进Drp1活性，因此Dhpr缺失会导致线粒体分裂能力下降，功能异常。Dhpr的人类同源基因QDPR的缺失会导致帕金森样疾病症状，本研究为揭示这类疾病的致病机理提供了新的思路。

       浙大生研院周佳博士为本文第一作者，佟超教授为本文通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金等项目资助。

Dhpr调节线粒体形态的机制模型

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/5/9/eaax0365