2016年10月4日，我院冯新华实验室在TheJournal of Biological Chemistry杂志上在线发表了题为“SUMO Modification Reverses Inhibitory Effects of Smad Nuclear Interacting Protein-1 in TGF-beta Responses”的研究论文，揭示了SUMO化修饰对Smad核内结合蛋白（SNIP1）调控TGF-beta信号通路的影响。
        Smad核内结合蛋白（Smad nuclear interacting protein1，SNIP1）是一个主要定位在细胞核内的蛋白。SNIP1与TGF-beta信号转导因子Smad4发生相互作用，能够抑制Smad4对共激活子CBP/p300的招募，从而抑制TGF-beta下游基因的激活。SNIP1的高表达与癌症的预后不良具有很强的相关性。尽管SNIP1在多种细胞进程中都起着十分重要的作用，但是SNIP1本身的活性是如何被调控的，目前尚不清楚。冯新华实验室发现了SNIP1被SUMO化修饰，确定了SNIP1的SUMO化修饰的生物学功能。该发现有两个亮点：
        第一，他们首次发现了SUMO化修饰是一个磷酸化调控的SUMO化链式反应。结果显示，SNIP1具有三个SUMO化修饰位点，即第5、30和108位的赖氨酸，而且Ser-35位点的磷酸化是SUMO化修饰的必须条件。更加有趣的是，赖氨酸的SUMO化修饰是一个链式反应。Lys-30是Ser-35磷酸化之后发生的SUMO化修饰位点，它的SUMO化修饰决定了Lys-108位点的SUMO化修饰，而最终才会发生Lys-5位点的SUMO化修饰。

SNIP1 SUMO化修饰的链式反应

        第二，他们发现了SUMO化修饰能够阻断SNIP1对TGF-beta信号的抑制能力。结果显示，野生型SNIP1能够抑制TGF-beta诱导的下游基因如PAI-1和MMP2的mRNA以及蛋白水平，从而影响TGF-beta诱导的细胞迁移与细胞侵袭。但是，SUMO化修饰使得SNIP1失去了对TGF-beta信号通路的抑制作用。进一步的分子机制研究显示，SNIP1抑制TGF-beta信号通路的激活主要通过以下两方面的作用：1）抑制Smad复合物的形成，2）抑制Smad复合物对共激活子p300的招募。然而SUMO修饰的SNIP1失去了上述两种抑制功能，最终使得TGF-beta信号通路能够持续激活。

        本文的第一作者为冯新华实验室的博士研究生刘思思，她和本文的第二作者Jianyin Long（原美国贝勒医学院讲师，现为MD Anderson Cancer Center助理教授）共同完成了该课题的主要工作。博士研究生袁博和硕士研究生郑明捷也承担了重要工作。本文的通讯作者为冯新华教授。美国贝勒医学院的Xia Lin副教授、Jianming Xu教授以及浙江大学的肖睦副教授也在课题的指导方面作出了重要贡献。该研究受到国家自然科学基金重大项目、国家自然科学基金重大研究计划重点项目和国家科技部重大研究计划项目的资助以及中央高校基本科研专项基金对浙江大学的支持。

        原文链接：http://www.jbc.org/content/early/2016/10/04/jbc.M116.755850.long

SUMO化修饰调控SNIP1在TGF-beta信号通路中的作用